Твердофазный синтез в потоке с помощью реакторов ASIA

Синтез в потоке за последние три года завоевывает все большее внимание химиков благодаря ряду преимуществ относительно синтеза в объеме. Эффективное перемешивание и теплообмен приводит к более высокой конверсии, селективности и выходу целевого продукта. С практической стороны технология синтеза в потоке более безопасна при работе с вредными и опасными реагентами. Проточные реакторы Syrris нашли широкое применение в различных отраслях промышленности: фармацевтика, химия, наносинтез и т.п.

В настоящее время, лидерами в использовании проточных реакторов все еще являются фармацевтические компании, разрабатывающие новые препараты. Синтез в потоке позволяет работать с небольшим количеством образца, варьировать условия реакции и получать различные продукты в довольно сжатые сроки. Проточные реакторы применяют в тех случаях, когда синтез в объемном реакторе не возможен ввиду протекания побочных реакций или ужесточения условий.

Проведение реакций в потоке позволяет быстро оптимизировать условия синтеза, а также обезопасить его. При необходимости процесс можно масштабировать, перейдя от миллиграммов к граммам, а далее - к килограммам конечного продукта, при этом, возможно, даже не понадобится менять оборудование. После оптимизации процесса в лабораторных условиях можно перейти к построению промышленной установки.

Возможно, при переходе от традиционного синтеза в объеме к синтезу в потоке придется потратить время на адаптацию реакции к новым условиям, но результат того стоит. Многостадийная реакция, проводимая в объеме в течение нескольких дней, может в течение нескольких минут в проточном реакторе дать желаемый продукт.

В данной статье представлены некоторые результаты проведения твердофазного синтеза с помощью модульных проточных реакторов ASIA. Твердофазные реакции (один из компонентов реакции - порошок, гранула или иное твердое тело) широко используются при синтезе в объеме. Эти реакции можно разделить на три группы: синтез при наличии твердых реагентов, каталитические реакции и реакции на подложках. При работе с нерастворимыми материалами в проточной химии используются специальные твердофазные реакторы (реакторы-колонки), в которых размещается иммобилизованный реагент.

• Не требуется подготовка твердофазных реактивов, они располагаются на специальной подложке
• Простота в управлении потоком: протекание через упакованную колонку позволяет легко удалить примеси или иные включения
• Высокая степень контакта реагентов с катализатором приводит к увеличению скорости реакции
• Минимальное количество следов металла в конечном продукте (хорошее разделение)

При подготовки данной статьи использовались кремний-содержащие катализаторы. Они просты в обращении, сыпучи, имеют минимальный статический заряд, именно их и загрузили в твердотельный реактор. Катализаторы на основе кремния стойки к высоким температурам.

Реакция Судзуки-Мияура - органическая реакция с образованием С-С связи на палладиевом катализаторе широко распространена в фармацевтической промышленности. Эта реакция обычно проводится в микроволновой печи, так как требует высокой температуры для активации. Но реакции, инициируемые под действием микроволн, имеют ряд ограничений, что приводит к проблемам при масштабировании процесса.

Синтез проводился с помощью реактора ASIA 220, в качестве бензилгалогенидов брались различные соединения, чтобы показать универсальность реакции Судзуки в потоке.
Система ASIA была собрана в соответствие с диаграммой (см.ниже). Твердофазные реактор был упакован катализатором и размещен на модуль нагрева. Конверсию и селективность определяли с помощью газовой хроматографии.

Первая попытка с 4-йодонитробензолом в качестве субстрата не дали желаемых результатов: при комнатной температуре реакция фактически не пошла, только при 70°С была получена конверсия 50% (при 100% селективности). После этого исходные реагенты были сначала предварительно смешены и после этого поданы в реактор с помощью насоса, что привело к 100% конверсии даже при комнатной температуре.

Последующие эксперименты проводились по тому же принципу, результаты приведены в таблице.

Таким образом, реакция Судзуки-Миякура может превосходно протекать в проточном реакторе при правильном подборе катализатора. Система ASIA позволила быстро оптимизировать каждую реакцию, что позволило получить максимальную конверсию и селективность. Предварительное эффективное смешение исходных реагентов значительно улучшило скорость реакции и конверсию. После проведения реакции на твердых палладиевых катализаторах не придется чистить продукты реакции от следов металла, т.к. выщелачивание катализаторы было незначительным.

Высокие температуры, получаемые в микроволновой печи, могут быть получены за счет повышения давления реакции вплоть до 20 бар, при этом среда будет нагрета выше точки кипения растворителя, а скорость реакции увеличится в несколько раз. Например, при давлении 7 бар раствор 20% метанола в воде может быть нагрет до 150°С.

Нитроксильные радикалы (н-р, 2,2,6,6-тетраметилпипериден-1-окил) можно использовать в качестве катализаторов окисления, т.к. реакция протекает в мягких условиях и не наблюдается остатков металлического катализатора в продуктах реакции. Некая реакция, проводимая в объеме на кремней-содержащем катализаторе, дала выход 97%.

Данную реакцию провели успешно в потоке Богдан и МакКуэйд. C помощью реактора ASIA было решено оптимизировать реакцию: провести ее без охлаждения и без удаления сокатализатора KBr. Система ASIA была собрана как показано на диаграмме ниже: использовался микрореактор 250 мл, петли для впрыска реагентов по 5 мл и твердофазный реактор для Si-содержащего катализатора.

Тонкослойная хроматография (со 100% элюентом гексана) показала 100% наличие нового продукта (бензальдегида), что подтвердил и хромато-масс-анализ. После сокращения времени пребывания реагентов в твердофазном реакторе до 2 мин был получен аналогичный результат. При проведении данной реакции в объеме понадобилось около часа, чтобы получить продукт с конверсией 97%.

Таким образом, в потоке данная реакция может быть выполнена при комнатной температуре, гораздо быстрее, без применения сокатализатора. Важным в данной реакции является тщательное предварительное смешение реагентов: при проведении смешения через обыкновенный тройник, а не в микрореакторе, позволило получить на выходе только 20% конверсию. Продукты реакции не надо очищать от следов катализатора. Данную реакцию в потоке легче оптимизировать для получения конечного продукта. При последующем применении модуля жидкофазной экстракции FLLEX можно автоматизировать отделение органической фазы от водной фазы.

Оба примера продемонстрировали, что проведение твердофазного синтеза в проточных реактора более эффективно. Данная технология позволяет получить более чистые целевые продукты и с более высоким выходом.

Авторы благодарят Valerica Pandarus и д-ра Francois Beland из компании Silicycle за предоставление катализатора SiliaCat и проведение синтезов в лаборатории Silicycle.

Английский вариант статьи: https://www.syrris.com/news/syrris-in-publications