Анализ аэрозолей и спреев согласно Фармакопеи

Лекарственные препараты для ингаляций становятся все более популярными в качестве средства доставки местной или системной терапии через легкие или слизистую оболочку носа. В последнее время значительные исследования и разработки были посвящены доставке новых лекарств в кровоток по дыхательному пути: большая площадь поверхности и легкое взаимодействие воздуха и крови, обеспечиваемое дыхательной системой. Такие лекарства включают лечение различных заболеваний, таких как диабет, эректильная дисфункция, мигрень, остеопороз.

Ингаляционная терапия используется в течение ряда лет:
а) локально (напрямую) для лечения легочных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, доставляя непосредственно к ним лекарства местного действия, такие как антибиотики и противовирусные препараты;
б) системно (абсорбция), для облегчения боли посредством анестезирующих средств

Преимущества ингаляций по сравнению с оральными и парентеральными (подкожные инъекции) путями:

• Непосредственно нацеливается на легкие
• Быстрое начало действия лекарственных средств
• Препараты эффективны в относительно низких дозах
• Меньше побочных эффектов
• Избегает печеночного метаболизма

• аэрозольные ингаляторы (MDI)
• порошковые ингаляторы (DPI)
• небулайзеры (струйные, ультразвуковые и вибрирующие сетки)
• назальные спреи

Используют пропеллент для доставки фиксированного объема жидкого раствора или суспензии для пациента в форме аэрозоля. Они маленькие, недорогие, удобные для использования, и подходят для широкого спектра лекарств. В то же время, использование MDIs требует хорошей координации и необходимой силы, в связи с чем, они не всегда подходят для пожилых людей или детей.

Сравнительно недавние разработки привели к замене традиционных пропеллентов на основе ХФУ (хлорфторуглеродов) на более безопасные для озона и эффективные альтернативы в виде пропеллентов на основе гидрофторалкана (ГФА).

Распорки и клапанные удерживающие камеры (VHC), и более новые MDIs, приводимые в действие дыханием, могут помочь решить эти проблемы. Они уменьшают или устраняют необходимость в координации между приведением в действие и вдыханием вместе с холодным эффектом Freon®

В данном типе ингаляторов, как правило, активный препарат см ешивают с наполнителем, содержащим гораздо более крупные частицы (например, лактозу). Во время ингаляции активный компонент снимается с носителя и вдыхается. Однако относительно высокая стоимость и зависимость от силы и продолжительности вдыхания являются их потенциальными недостатками. Аэрозольные ингаляторы являются новым поколением устройств, которые доставляют предварительно отмеренную дозу жидкого состава без использования пропеллента. Они активно распыляют жидкость, создавая "мягкий туман". Эти ингаляторы обычно доставляют в легкие более высокую фракцию мелких частиц, чем MPI или DPI. Как и в любой многодозовой жидкой системе, может возникнуть такая проблема как микробное загрязнение.

Способ применения "пассивный" - пациенту просто достаточно глубоко вдохнуть. Пассивный DPI можно подразделить на две категории:
а) предварительно дозированный (однократный или многократный прием), где доза предварительно измеряется во время производства.
б) прибор-дозатор, где находится лекарство, содержится в резервуаре в пределах устройства, которое предварительно измеряет каждую дозу при срабатывании.

Некоторые DPI активно генерируют аэрозоль, уменьшая зависимость от вдыхания пациента, одновременно улучшая точность и воспроизводимость доставляемой дозы. Такие устройства обычно называют активными DPI. они особенно полезны в тех случаях, когда способность собственного вдохновения пациента нарушена. Активные DPI приводятся с помощью сжатого воздуха или вибрации, создаваемой пьезоэлектрическим преобразователем.

Небулайзеры (распылители), подобно водным капельным ингаляторам, активно распыляют жидкую композицию. Распылители, однако, обычно работают непрерывно после загрузки. Они широко используются дома и в больницах. Недостатком является то, что они имеют тенденцию быть громоздкими и требуют либо сжатого воздуха, либо электроснабжения.

• Струйные небулайзеры используют подачу сжатого воздуха для распыления жидкого препарата для получения тонкого тумана по принципу Бернулли.
• Ультразвуковые небулайзеры используют электричество для вибрации пьезоэлектрического кристалла на высокой частоте. Вибрации передаются в резервуару, содержащий жидкое лекарство, создавая серию волн, от которых капли жидкости отделяются, образуя аэрозоль.
• Сетчатые небулайзеры используют ультразвуковой принцип для генерации капель, которые затем проталкиваются через статическую или вибрирующую сетку или пластину (либо электроформированную, либо с помощью лазерного бурения), чтобы сформировать облако до вдыхания. Некоторые сетчатые распылители включают сенсорные устройства для обнаружения вдоха.

В настоящее время растет интерес к использованию назальных спреев для системной доставки лекарств, хотя исторически они используются в основном для лечения аллергии или сезонного ринита. Как и ингаляторы, назальные спреи могут быть на жидкой или порошковой основе. Они обычно являются многодозовыми, хотя устройства для разовой дозы популярны для доставки вакцин и обезболивания.

• Равномерность дозирования
  Общее количество лекарственного средства, выброшенного из лекарственного устройства и, следовательно, доступного пользователю
• Аэродинамический размер частиц
  Размер частиц или капель, которые составляют аэрозольное облако. Размер частиц определяет процент от общей испускаемой дозы, которая фактически достигает легких или слизистой оболочки носа во время ингаляции и, таким образом, является терапевтически эффективной.
  Эти два физических теста составляют основу многих параметров, используемых для характеристики ингаляции и носовые продукты.

Устройство для отбора проб, используемое для определения количества и однородности доставляемой дозы для MDI, было первоначально разработано Чарльзом Тилом. Впоследствии в конструкцию были внесены изменения, чтобы заменить оригинальные винтовые фитинги более простыми в использовании байонетными фитингами, сохраняя при этом критические внутренние размеры оригинальной конструкции. Второе и более крупное устройство для взятия проб, устройство для взятия проб для DPI, было введено на основе аналогичной конструкции Байроном и Хиндле.

Оба типа устройства появляются в Европейской Фармакопее (Препараты для ингаляций 0671) и в USP (раздел 601).

Каскадный импактор является предпочтительным инструментом как для регуляторов, так и для фармакопей при измерении аэродинамического распределения частиц по размерам вдыхаемых продуктов. Распределение аэродинамического размера частиц аэрозольного облака определяет, где частицы в этом облаке могут осаждаться после вдыхания. Например, общепринятым является то, что для того, чтобы быть терапевтически эффективными, частицы должны находиться в диапазоне от 1 до 5 микрон для осаждения в легких. Масса частиц ниже 5 мкм обычно описывается как масса мелких частиц. Частицы, имеющие аэродинамический размер, превышающий 5 микрон, как правило, воздействуют на ротоглотку и проглатываются, тогда как ниже 1 микрона существует вероятность того, что частицы будут удерживаться в воздушном потоке и выдыхаться.

В Европейской Фармакопеи (глава 2.9.18) в настоящее время определен один сдвоенный и три многоступенчатых ударных элемента для аэродинамической оценки мелких частиц как в MDI, так и в DPI.

• Аппаратура А: Сдвоенный импинджер (стекло)
• Аппаратура С: Многоступенчатый импинджер (MSLI)
• Аппаратура D: Каскадный импактор Андерсена (ACI)
• Аппаратура E: Импактор следующего поколения (NGI)

В Фармакопеи США (USP <601>) определены шесть ударных элементов, подходящих для аэродинамического распределения по размерам:

• Аппарат 1 для MDI: Каскадный импактор Андерсена (ACI)
• Аппарат 2 для DPI: Импактор Марпле Миллер (MMI)
• Аппарат 3 для DPI: Каскадный импактор Андерсена (ACI) + предварительный отделитель
• Аппарат 4 для DPI: Многоступенчатый импинджер (MSLI)
• Аппарат 5 для DPI: Импактор следующего поколения (NGI) + предварительный отделитель
• Аппарат 6 для MDI: Импактор следующего поколения (NGI)

В настоящее время в Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США используются только три импактора:

• Многоступенчатый импинджер (MSLI)
• Каскадный импактор Андерсена (ACI)
• Импактор следующего поколения (NGI)

В обеих фармакопеях указаны методы испытаний для всех трех импакторов для DPI и метод испытания NGI для небулайзеров (Евр.Фарм. - глава 2.9.44, USP глава 1601). Однако в случае Фармакопеи США использование MSLI ограничено только DPI, что делает ACI и NGI подходящими кандидатами для тестирования как DPI, так и MDI, если оба фармакопейных стандарта должны быть выполнены.

В Китайской фармакопеи (главе 0951) указаны три ударных элемента, подходящих для исследований APSD:

• Аппарат 1: Твин Импинджер (стекло)
• Аппарат 2: Каскадный импактор Андерсена (ACI)
• Аппарат 3: Импактор следующего поколения (NGI)